华东理工张志鹏团队：新型轴手性菲罗啉钾催化剂用于合成非天然轴手性氨基酸

氨基酸是构成蛋白质的基本单元，是生物化学和药物化学中一类非常重要的分子。在合成化学中，手性氨基酸也常被用作手性配体和有机小分子催化剂。天然和非天然手性氨基酸的合成已经有很多报道，然而这些氨基酸绝大多数都是中心手性的。联芳基轴手性氨基酸具有与中心手性的氨基酸截然不同的构象性质和手性环境，在相关领域有很好的应用前景，然而这类非天然轴手性氨基酸的合成方法却非常少。例如，南京工业大学黄维院士团队利用金鸡纳碱衍生的方酰胺来活化联芳基内酰胺的碳氮键，合成了联芳基轴手性氨基酸类化合物；清华大学汪舰教授利用氮杂环卡宾实现了联芳基氨基醛的对映选择性氧化酯化，产物为联芳基轴手性氨基酸衍生物。含有张力环的联芳基类化合物（例如联芳基碘鎓盐和Bringmann内酯）以及联芳基金属杂环中间体的对映选择性开环，为轴手性联芳基化合物的不对称催化合成提供了一种非常高效实用的策略。许多课题组都曾利用该策略合成过轴手性联（杂）芳基类化合物（但不包括联芳基轴手性氨基酸）。

另一方面，虽然碱金属盐作为碱被广泛应用于各种有机合成反应，但是利用手性钾络合物作为催化剂实现的对映选择性合成反应例子却很少。例如：东京大学Kobayashi课题组利用一种手性双恶唑啉钾与KHMDS的络合物催化了酰胺与亚胺的不对称Mannich反应；哈佛大学Jacobsen教授报道了异硫脲-硼酸酯-钾络合物催化的4-取代环己酮与非稳态磷叶立德的不对称Wittig烯基化反应，合成了一系列高度对映体富集的轴手性烯烃。

近日，华东理工大学张志鹏教授（点击查看介绍）团队发展了一种新型的轴手性菲罗啉钾络合物，利用该络合物作为催化剂实现了联芳基内酰胺类化合物的醇解动态动力学拆分，高对映选择性地合成了一系列联芳基轴手性氨基酸衍生物（图1）。

图1. 研究背景和新型轴手性菲罗啉钾络合物用于非天然轴手性氨基酸的催化合成

作者首先以氮上联有磺酰基的联芳基内酰胺1a和苄醇作为模版反应物，对一系列轴手性菲罗啉配体进行了筛选，发现含有两个轴手性BINOL结构单元的新型轴手性菲罗啉配体L8在该反应中表现出了最好的手性诱导效果（图2）。作者还考察了锂、钠、钾、铷和铯的碳酸盐分别与该配体形成的络合物的催化效果。结果表明，钾络合物展现出了最高的催化活性，反应的对映选择性也最高。有意思的是，同样作为碱金属的锂离子，虽然具有更强的碱性，但与该手性菲罗啉配体L8的络合物却不能催化该反应，离子半径大一点的钠与手性菲罗啉配体L8的络合物催化该反应，收率仅有13%，反应的对映选择性也显著低于钾络合物，说明合适的碱金属离子半径对有效手性菲罗啉络合物的形成至关重要（图2）。

图2. 轴手性菲罗啉配体的筛选和不同碱金属阳离子络合物的催化效果

底物普适性研究表明，该催化剂适用于氮原子上联有一系列烷基磺酰基和芳基磺酰基的联芳基内酰胺底物，对联芳基骨架上含有不同取代基的内酰胺底物也有很好的兼容性，一系列结构简单或者复杂的醇类化合物都顺利发生反应（图3）。

图3. 反应底物的普适性研究

作者还通过多个控制实验研究了手性菲罗啉配体L8中各部分的结构对所形成的钾络合物催化活性和手性诱导的影响（图4）。配体中的菲罗啉起到了与钾离子配位的关键作用，配体中第一个BINOL结构为反应的过渡态提供基本的手性环境，第二个BINOL结构进一步增强了催化剂的手性识别能力，配体中的BINOL结构上至少需要有一个非保护的酚羟基才能形成活性的催化剂。另外，作者利用L8作为配体，成功得到了一种结构新颖的手性钾络合物的单晶，通过单晶X射线衍射分析研究了其结构（图4）。可能的催化循环如图5所示。

图4. 控制实验和配体的结构功能分析以及钾络合物的单晶结构

图5. 反应可能的催化循环

总结

华东理工大学张志鹏团队发展了一种新型的轴手性菲罗啉钾络合物，该手性钾络合物由一种含有两个BINOL结构单元的轴手性菲罗啉配体与钾离子络合形成，利用该络合物作为催化剂实现了联芳基内酰胺类化合物的醇解动态动力学拆分，高对映选择性地合成了一系列联芳基轴手性氨基酸衍生物。该工作不仅为非天然轴手性氨基酸的合成提供了一种有效的方法，也为手性钾络合物催化剂的设计发展提供了新思路。

相关结果发表在Angewandte Chemie International Edition。华东理工大学张志鹏教授为该论文的通讯作者，岑守义博士为该论文的第一作者。该研究工作得到了国家高层次人才计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费、华东理工大学、材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心和费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心的资金支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Synthesis of Unnatural Axially Chiral Biaryl δ-Amino Acid Derivatives via a Chiral Phenanthroline-Potassium Catalyst-Enabled Dynamic Kinetic Resolution

Shouyi Cen, Shan-Shan Li, Yin Zhao, Mei-Xin Zhao, Zhipeng Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202407920

张志鹏教授简介

张志鹏，华东理工大学化学与分子工程学院教授，博士生导师。2004年在山东大学获得学士学位；2010年在中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位，师从丁奎岭院士；先后在德国马克斯•普朗克煤炭研究所（2011-2014，合作导师：Benjamin List教授）、美国Scripps 研究所（2014-2016，合作导师：余金权教授）和诺华研究基金会基因组学研究所（2016-2017, Phil B. Alper团队）从事博士后研究工作；研究领域涉及过渡金属催化、有机小分子催化、C-H键活化和有机光化学等。2017年11月加入华东理工大学化学与分子工程学院，任课题组长。入选2018国家高层次人才计划和上海市浦江人才计划，获得2020 Thieme Chemistry Journals Award。课题组以不对称催化为主要研究方向，致力于新型轴手性配体/催化剂的设计、发展和应用研究。